Ayant terminé troisième du championnat lors de la saison précédente, le club doit passer par les qualifications de la Ligue des champions où il se qualifie, non sans labeur, maillot naple contre le club du Rubin Kazan. Ayant terminé troisième de la saison précédente, l’Olympique lyonnais devait passer par le tour de barrages pour atteindre la phase de groupe. Ensuite, les Lyonnais éprouvent des difficultés en poules. L’OL est par conséquent reversé en poules Ligue Europa où il fait figure de favori. 1/8 Real Madrid 1-0 1-1 Lyon atteint pour la première fois les demi-finales de la Ligue des champions après ses victoires contre le Real Madrid et Bordeaux. Ayant terminé troisième du championnat lors de la saison précédente, le club doit passer par les qualifications pour la première fois depuis la saison 2000-2001. Il y rencontre le club belge RSC Anderlecht, qu’il bat cinq buts à un et trois buts à un. Par conséquent, l’OL termine aisément premier de sa poule avec 16 points (cinq victoires, un nul), se qualifiant même officiellement dès la 4e journée.
Après son match nul 1-1 face aux « reds » de Liverpool, l’Olympique lyonnais comptabilise 10 points, et se qualifie donc pour les huitièmes de finale de la Ligue des champions après seulement quatre journées. 1/8 APOEL Nicosie 1-0 0-1 ap Lyon perd aux tirs au but 3-4 et est éliminé, ce qui constitue une énorme déconvenue face à une équipe néophyte à ce niveau et supposée moins forte. L’intérêt du public rennais pour son équipe est plus haut que jamais. Dans une situation financière précaire, le Stade de Reims se lance dans le championnat de deuxième division 1979-1980 avec une équipe rajeunie, dirigée par l’expérimenté René Vernier, remplacé de la saison suivante par le duo Robert Jonquet-Léon Desmenez. Les hommes de René Girard laissaient la maîtrise du ballon aux visiteurs pour mieux partir en contre. Le club rhodanien accède finalement aux quarts de finale où il rencontre la Juventus Turin pour la première fois de son histoire. Ce score sera suffisant pour assurer au club rhodanien la première qualification de son histoire en demi-finale de Ligue des champions, brisant enfin un plafond de verre. Voilà l’opportunité d’enfin atteindre les demi-finales de Ligue des champions, objectif jamais réalisé par l’OL lors des années précédentes, même avec des effectifs supposés meilleurs que celui de la saison 2009-2010. Dès le match aller, les Lyonnais font la différence en s’imposant 3 à 1, grâce à des buts de Michel Bastos et un doublé de l’incontournable Lisandro López, et une prestation solide du gardien Hugo Lloris.
Privé de son ailier brésilien Michel Bastos (parti à Schalke) pendant le mercato hivernal, le club rhodanien est ainsi opposé au club de son ancien gardien Hugo Lloris (remplaçant pour sa première année en Angleterre). Pour la deuxième séance de tirs au but de son histoire sur la scène européenne (après la fameuse perdue contre le PSV Eindhoven en quart de finale de la Ligue des champions 2004-2005), l’OL s’incline à nouveau, sur le score de 3 à 4 (échecs de Lacazette et de Michel Bastos). Si le club du Rhône dispose d’une plus grande expérience européenne récente, la confrontation s’annonce très indécise. Cette victoire des partenaires d’Hugo Lloris est d’autant plus étourdissante que l’OL avait encaissé l’ouverture du score à la 40e minute et que le score était de un partout à la mi-temps, six buts ayant donc été marqués par les Lyonnais en seconde période. Le score aurait même pu être plus lourd sans les parades d’Hugo Lloris. Un peu plus loin, le jeune Karim Benzema et Sylvain Wiltord ont marqué cinq buts, puis quatre pour Cris, Milan Baroš et Tiago.
Il s’agit de la troisième édition en cinq ans au cours de laquelle les deux clubs se rencontrent, les quatre matchs précédents ayant eu lieu en phase de poules. Le groupe A de la Copa América 2021, qui se dispute au Brésil du 14 juin au 28 juin 2021, comprend cinq équipes dont les quatre premières se qualifient pour les quarts de finale de la compétition. En phases de poules (la première du club depuis que la compétition s’intitule ainsi), l’OL affronte pour la première fois le club espagnol de l’Athletic Bilbao, entraîné par le technicien argentin Marcelo Bielsa et guidé l’emblématique attaquant basque Aritz Aduriz. Il s’agit d’une affiche franco-française, la première de l’histoire de la compétition. Gareth Bale dans le temps additionnel de la première période. Malgré l’expulsion en fin de première mi-temps de Franck Ribéry, les Munichois dominent la rencontre et s’imposent finalement un à zéro, grâce à un but du Néerlandais Arjen Robben en milieu de seconde période. Si l’OL égalise grâce à un somptueux but sur une reprise de volée de son jeune arrière Samuel Umtiti (positionné en latéral gauche), Rémy Vercoutre s’incline sur un autre coup franc de Bale, cette fois dans le temps additionnel de la seconde période.
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