Le tirage a lieu le 26 août 2010. Il oppose au club lyonnais trois équipes qu’il n’a encore jamais rencontrées : le Benfica Lisbonne, Schalke 04 et l’Hapoël Tel-Aviv. Privé de son ailier brésilien Michel Bastos (parti à Schalke) pendant le mercato hivernal, le club rhodanien est ainsi opposé au club de son ancien gardien Hugo Lloris (remplaçant pour sa première année en Angleterre). L’équipe est alors composée d’un savant dosage de purs produits du centre de formation (Benoit Pedretti, Pierre-Alain Frau, Jérémy Mathieu, Sylvain Monsoreau) et de joueurs plus expérimentés révélés parfois tardivement (Mickaël Pagis, Michaël Isabey ou le brésilien naturalisé tunisien Francileudo Santos). La modification la plus importante du nouveau calendrier du groupe A a été le changement de lieu du match entre le Chili et le Paraguay, déplacé de Córdoba à Santiago del Estero. En septembre 2006, Boumsong marque son premier but pour son nouveau club lors d’un match contre le FC Crotone, que la Juventus remporte par 3 à 0 ; c’est Valeri Bojinov qui inscrit les deux autres buts de la rencontre. Le Benfica Lisbonne, champion du Portugal, est connu des Français pour avoir éliminé Marseille en Ligue Europa l’année précédente (avant de se faire sortir par Liverpool) et est la 21e équipe européenne au classement UEFA au début du tournoi, avec 60 points.

L’OL est par conséquent reversé en poules Ligue Europa où il fait figure de favori. Ils retrouvent pour la troisième année consécutive le Real Madrid, cette fois en poules (après deux confrontations aller-retour en huitièmes de finale). Le bilan entre les deux clubs depuis leur premier affrontement en phases de poules en 2005 est alors parfaitement équilibré : trois victoires, quatre nuls, trois défaites. Pour la troisième année aux commandes de Claude Puel, le club est qualifié pour les phases de groupe de la Ligue des champions grâce à sa deuxième place en championnat. Pour la deuxième séance de tirs au but de son histoire sur la scène européenne (après la fameuse perdue contre le PSV Eindhoven en quart de finale de la Ligue des champions 2004-2005), l’OL s’incline à nouveau, sur le score de 3 à 4 (échecs de Lacazette et de Michel Bastos). Le match aller se déroule à White Hart Lane et s’incline au terme d’un scénario cruel. Si la phase aller de l’OL est brillante, avec trois victoires en trois matchs, la phase retour est très faible puisque Lyon ne glane qu’un point contre le club israélien à la dernière journée à domicile, après deux revers contre les clubs allemand et portugais.

14 février 2013 1/16e de finale aller Tottenham Hotspur Ext. Seulement 10e du Championnat d’Espagne de football 2011-2012, les Basques se sont qualifiés en Ligue Europa grâce à leur finale de Coupe d’Espagne de football 2011-2012). C’est un adversaire sérieux puisqu’il s’agit du finaliste de la dernière édition, perdue contre l’Atlético de Madrid. L’OL s’incline ainsi 2-3 sur l’ensemble des deux matches et est éliminé de la Ligue Europa. 2012-2013 Ligue Europa Phase de groupes Athletic Bilbao 2-1 3-2 29 12 Lyon termine 1er de son groupe avec 16 points. Le dernier club du groupe est le Sparta Prague, vice-champion en titre de Tchéquie, que l’OL a déjà affronté en phase de groupes de Ligue des champions de l’UEFA 2004-2005 (deux victoires françaises). Le Milinaire et ses hommes feront même mieux en s’offrant deux nouvelles larges victoires à domicile pour boucler leur saison, face à Martigues (5 – 1) et surtout face à un Paris Saint-Germain médusé (4 – 0). Comme contre Caen, Marco Grassi inscrira lors de ces deux matchs un doublé. Filip Kubiš s’affirme comme l’un des meilleurs gardiens de D1, les canadiens Sébastien Savoie et Eddy Martin-Whalen s’avèrent être de gros marqueurs, les jeunes confirment leurs progressions et les Phénix, qui terminent 5e de la saison régulière, vont éliminer Montpellier en 1/4 de finale avant de pousser le favori, et futur champion Caen, à jouer une manche décisive en 1/2 après une victoire 3-0 lors du premier match à domicile.

Durant l’été 2011, une page s’est tournée au sein du club du Rhône. Ayant terminé troisième du championnat lors de la saison précédente, le club doit passer par les qualifications de la Ligue des champions où il se qualifie, non sans labeur, contre le club du Rubin Kazan. Détails des matchs : Un printemps historique en Ligue des champions. Détails des matchs : Section détaillée : Qualification de Lyon face au Real Madrid. 1/8 Real Madrid 1-0 1-1 Lyon atteint pour la première fois les demi-finales de la Ligue des champions après ses victoires contre le Real Madrid et Bordeaux. 14 novembre 2021 – Olympique Lyonnais 6-1 Paris Saint-Germain : L’OL et le PSG sont à égalité en tête du championnat avec 7 victoires et 7 matches, et Paris n’a encaissé aucun but depuis le début de la saison. Si cette élimination est logique, elle contraste avec l’exploit réalisé la saison précédente au même stade. Lors de cette compétition, il lance Azzedine Ounahi et Tarik Tissoudali comme nouveaux éléments et fait de Sofiane Boufal et d’Achraf Hakimi des éléments indispensables.